《Medcomm》：重点实验室后GWAS时代——基于精细定位的麻风易感区域系统性表征研究新进展

　　 麻风是由麻风分枝杆菌感染易感个体后侵犯皮肤和外周神经，晚期可致残的慢性传染病。流行病学研究显示，暴露于麻风菌的个体只有不足1%会发病，提示宿主的遗传素质在疾病发生中发挥关键作用。自2009年以来，张福仁教授等国内外团队通过全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）已经鉴定出35个麻风的易感位点，解释23%的遗传风险。然而，GWAS发现的关联位点仅是标签SNP，并非真正的致病性位点（causal SNP）；另一方面，62.9%的麻风易感位点位于非编码区，其作用的靶基因并不明确，后续功能研究难以推进。如何发现真正的致病基因及变异，进而阐释易感区域内关联位点的生物学意义，一直是后GWAS时代面临的重大挑战。

　　11月24日，重点实验室在《Medcomm》（影响因子9.9）在线发表题为“Genome-wide meta-analysis and fine-mapping prioritize potential causal variants and genes related to leprosy”的文章，该研究通过精细定位首次对全部麻风易感区域进行了系统性表征，明确了与疾病相关的可能致病基因及变异，为后续系统阐释麻风免疫遗传学机制奠定了基础。

　　在这项研究中，共使用6个GWAS数据集（7284例病例和7738例对照）进行了大规模的meta分析，共鉴定出3个新的麻风易感位点（位于CSK, METTL1和MYL2基因所在区域）。随后利用基于统计学和功能注释相结合的精细定位方法对麻风易感区域进行系统性表征。利用软件SusieR确定每个区域候选致病变异的95%的可信集共包含350个变异位点；利用关联分析结果与全血、皮肤、神经组织eQTL的共定位分析，CADD、SpliceAI、EpiMap、HiChIPdb等软件和数据库对位点进行功能注释，进一步缩小候选致病变异范围，最终确定了19个致病性位点和14个致病性基因，这些致病性变异主要位于免疫相关或免疫特异性调控元件内。此外，通过对基因集、组织和细胞类型的富集分析进一步证实了免疫相关组织和细胞的关键作用，并首次阐明PD-1信号通路在麻风病的发病机制中的作用。该研究通过最大规模的GWAS、精细定位和功能注释分析，阐明了麻风易感基因潜在的调控和编码机制，并为构建麻风风险预测模型和筛选易感人群提供关键的数据支持。

　　我院王真真研究员、刘亭亭副研究员为该文章共同第一作者，张福仁教授、刘红教授为共同通讯作者。研究获得山东第一医科大学学术提升计划项目(2019LJ002)和国家自然科学基金项目(82173430, 82103746, 82230107 和 82273545)的资助。

　　原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.415


 

通讯员：林颖杰